PCSK9靶向药竞争加剧，诺华siRNA疗法inclisiran获NMPA批准

8月22日，诺华中国宣布其创新性降胆固醇药物英克司兰钠注射液（乐可为®）在国内获NMPA批准，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，包含：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

英克司兰钠，即inclisiran，是一款靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的小干扰核酸（siRNA）疗法，可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝 脏生成PCSK9蛋白。inclisiran由The Medicines Company开发。2019年诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company，从而获得inclisiran。

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2020年12月，inclisiran率先在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，商品名为Leqvio。2021年12月，Leqvio在美国获批，用于治疗接受最高耐受剂量他汀疗法后，仍存在高水平LDL-C的成人患者。今年7月，inclisiran在美国获批新适应症，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于在患病早期降低心脏病风险升高的原发性高胆固醇血症患者的LDL-C。

Leqvio使用方便，在初始注射及第三个月的注射治疗后，每年仅接受两次治疗。凭借优异的疗效和给药优势，Leqvio上市后市场表现不错，2021年、2022年销售额分别为1200万美元和1.12亿美元。而今年上半年Leqvio的销售额超过2022全年销售额，高达1.42亿美元。此次Leqvio在国内获批，将成为其销售额增长的新助力。

关于PCSK9及其靶向药进展

PCSK9是一种由肝 脏合成、分泌的丝氨酸蛋白酶，可以与低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合，从而在细胞内吞时将其运输到溶酶体，并促进细胞内降解以防止其再循环，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。

此外，PCSK9还可通过其他作用机制调节LDL-C水平。例如，研究发现，PCSK9的基因突变会对LDL-C的水平有影响，PCSK9的功能获得性突变会通过降低LDLR水平引起高胆固醇血症，PCSK9的功能缺失型突变则与降低LDL-C水平和冠心病风险有关。

因此，PCSK9成为降脂药研发的潜力新靶点。目前，全球监管机构仅批准4款PCSK9靶向药。这四款均通过皮下注射给药，但给药频率有所不同：Praluent每两周给药一次；Repatha每两周或每月给药一次；Leqvio在第0、3个月各给药一次后，维持期每6个月给药一次；托莱西单抗给药方案多样，包括150 mg Q2W、450 mg Q4W和600 mg Q6W。此外，这四款药物的药物类型有所不同，其中Repatha、Praluent和托莱西单抗属于PCSK9靶向单抗，Leqvio是一款siRNA药物。

市场表现上，安进的Repatha表现最好，2022年销售额高达12.96亿美元。赛诺菲/再生元的Praluent表现次之，2022年销售额达8.68亿美元。值得一提的是，赛诺菲/再生元的Praluent凭着一张加速审评券在美国率先获批，但由于和安进之间漫长的专利之争，Praluent表现一般。诺华的Leqvio给药间隔最长，虽上市较晚，但潜力不可小觑，预计其2023年销售额将突破2亿美元。

此外，目前全球还有多款在研PCSK9靶向药进入临床试验阶段，其中君实生物的昂戈瑞西单抗、康方生物的伊努西单抗和恒瑞医药的瑞卡西单抗进展较快，目前已在国内申请上市。药物类型上，在研 PCSK9靶向药愈发多样，除了单抗、siRNA，还包括重组融合蛋白、环肽、化药等。

总结

整体来看，PCSK9作为降脂药研发的新靶点，即将进入收获期。我国药企也积极布局PCSK9靶点，其中信达生物自主研发的托莱西单抗已于近日获批上市，昂戈瑞西单抗、伊努西单抗和瑞卡西单抗三款国产创新PCSK9靶向单抗也有望于近几年获批上市。期待未来有更多的PCSK9靶向药获批上市，造福众多血脂异常患者。

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